Foto DR. PAULO Rodrigues

DR.

PAULO
RODRIGUES

Foto DR. PAULO Rodrigues

DR.

PAULO
RODRIGUES

Doutor em urologia pela faculdade de medicina da USP.

Patologias

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Câncer de Próstata Familiar
Predisposição Familiar, Fatores Genéticos e Hereditariedade - Correlação entre Pessoas com Câncer de Próstata

por Dr Paulo Rodrigues

A chance de um homem desenvolver Câncer de Próstata durante sua vida (estimada em, aproximadamente, 80 anos) é de 13 a 15%, lembrando que o Câncer de Próstata é o câncer mais comum no homem (Lloyd T  et al. Lifetime risk of being diagnosed with, or dying from, prostate cancer by major ethnic group in England 2008-2010. BMC Med 2015;13:171).

Entretanto, nem todos os homens desenvolverão Cânceres de Próstata agressivos; e portanto, nem todos precisarão receber tratamento.

Evidências científicas se acumulam de maneira consistente, mostrando que o risco de morte por Câncer de Próstata pode, e deve ser estratificado individualmente; pois para alguns pacientes, a sobrevida não é afetada, apesar do diagnóstico indesejável (Wilt TJ et al. Radical prostatectomy versus observation for localized prostate cancer. N Engl J Med 2012;367:203-13).

Neste vasto espectro da doença, reconhece-se que homens com antecedentes familiares de Câncer de Próstata, ou da raça negra; apresentam tumores mais agressivos, mais precoces e mais letais; tornando-se portanto; uma oportunidade ímpar para detecção precoce e subsequente cura nesta população.

Mais importante ainda, quando estes homens fazem exames periódicos (screening – varreduras de populações) para Câncer de Próstata e são diagnosticados com câncer, observou-se que a chance de morte por Câncer de Próstata é menor do que a chance de óbito por Câncer de Próstata em homens que descobriram o câncer por acaso – isto é, não faziam exames de próstata periodicamente, mostrando que esta população beneficia-se de maneira consistente da detecção precoce e representam um grupo especial de pacientes em que exames regulares e detecção precoce, aumentam a chance de cura (Liss MA et al. Impact of family history on prostate cancer mortality in white men undergoing prostate specific antigen based screening. J Urol 2015;193:75-9).

Homens com antecedentes de Câncer de Próstata, na família, apresentam índices de também desenvolverem câncer ao longo da vida, 2X a 8X mais em compração com homens que não têm antecedentes familiares.

Um estudo sueco com mais de 9.000.000 de homens mostrou que a incidência de Câncer de Próstata era 24X maior nos homens com antecedentes familiares, do que nos homens que não tinham parentes de 1° grau com histórico de Câncer de Próstata.

É, portanto, parte fundamental de qualquer consulta médica, perguntar sobre a ocorrência de cânceres na família.

A confirmação da presença de câncer na família, durante a anamnese, tem-se revelado uma pista muito importante para se determinar a chance de um paciente em apresentar aquele mesmo tipo de câncer questionado.

Surpreendentemente, 80% dos pacientes diagnosticados com câncer informaram em retrospectivo, que sabiam que aquele tipo particular de câncer já estava presente em sua família, um número bem diferente dos 20% reportados por pessoas saudáveis, que não relatavam nenhum diagnóstico de câncer na família; significando que só tomamos ciência sobre a ocorrência de câncer em nossas famílias, quando confirmamos nosso próprio diagnóstico de câncer; mas que, o conhecimento do risco genético aumentado poderia ter se reconhecido mais precocemente e; consequentemente, as precauções teriam sido antecipadas (Murff  HJ et cols. Does this patient have a family history of cancer? An evidence-based analysis of the accuracy of family cancer history. JAMA 2004; 292: 1480-1489).

 

Chance de uma pessoa com vários tipos de câncer confirmar que há este mesmo tipo de câncer nos parentes de 1° Grau

Câncer de Mama 93%
Câncer de Próstata 85%
Câncer de Cólon 81%
Câncer de Ovário 69%


Embora se reconheça que 30% dos homens acima de 50 anos tenham Cânceres de Próstata, e que alguns sejam indolentes, os cânceres em homens jovens e com antecedentes familiares marcantes, parecem ser perigosamente mais agressivos; e representam uma população com oportunidade única para se tratar, onde o benefício é certo e concreto (Zlotta AR et al. Prevalence of prostate cancer on autopsy: cross-sectional study on unscreened Caucasian and Asian men. J Natl Cancer Inst 2013;105:1050).

Este fenômeno, estatisticamente observado, parece separar claramente Cânceres de Próstata, que são clinicamente relevantes, daqueles indolentes ou muito lentos.

Enquanto algumas correntes médicas argumentam que o uso indiscriminado do PSA poderia resultar em número excessivo de diagnósticos de Câncer de Próstata, também é correto afirmar que, desde sua ampla adoção estratégica para o diagnóstico precoce do Câncer de Próstata, o número de mortes por esta doença diminuiu tremendamente; e os casos passaram a ser diagnosticados em um estágio mais precoce – isto é; com índices de cura muito maiores, pois a doença ainda estaria dentro dos limites restritos da próstata (Scosyrev E et als Prostate-specific antigen screening for prostate cancer and risk of overt metastatic disease at presentation: Analysis of trends over time. Cancer 2012;118:5768).

Estudo recente que analisou um total de 309.289 casos de Cânceres de Próstata diagnosticados entre 1975 e 2002, demonstrou que 17% dos homens morreram por causa do Câncer de Próstata no intervalo de tempo analisado – 27 anos. Entretanto quando se limitou a análise aos primeiros 10 anos seguintes ao momento do diagnóstico, verificou-se que o Câncer de Próstata foi a principal causa de morte nos primeiros 10 anos (34%), seguido por Infarto (24%) e AVC (5%) (Scott PK et cols. Trends in the Incidence of Fatal Prostate Cancer in the United States by Race. Eur Urol. 2017: 71(2): 195–201); o que revela que a doença muitas vezes não é tão indolente quanto se pensa, e mais; se o número de mortes/ano vem diminuindo ao longo das décadas pelo amplo uso do PSA; isto não parece ser verdade para os casos de pacientes mais jovens, que não mostraram melhora da sobrevida ao longo das décadas, apesar do amplo uso do PSA, sugerindo fortemente que homens jovens têm doenças mais agressivas e fatais.

 

Igualmente se reconhece que os tumores que se apresentavam sintomaticamente, ou seja, com nódulos palpáveis ou com problemas urinários no momento do diagnóstico – antes da ampla utilização do PSA, eram os tumores mais agressivos, com crescimento mais acelerado, e portanto mais fatais; portanto, com menos chances de serem curados.

Quando, em 2012, a Força Tarefa de Avaliação de Políticas Médicas (USPSTF) não mais recomendou o uso de PSA como instrumento de “screening”, houve nítida percepção dos especialistas envolvidos com a matéria, de que se estaria perdendo enorme oportunidade para se diagnosticar o Câncer de Próstata em populações ou pacientes de interesse estrito, tais como aqueles em que a herança genética e/ou familiar estavam presentes ou eram marcantes; e portanto poderiam ser beneficiados com um diagnóstico precoce, aumentando sobremaneira a chance de cura (Catalona WJ et als.  What the U.S. Preventive Task Force missed in its PCa screening recommendation Ann Intern Med 2012;157:137).

A limitação do uso destes valiosos instrumentos parece ser um erro grotesco, já que o Câncer de Próstata possivelmente é um dos cânceres mais comuns e com reconhecida relação genética familiar.

Em 2 estudos na Escandinávia, respectivamente com 45.000 e 19.000 gêmeos idênticos, verificou-se que os fatores hereditários acumulavam-se entre 42% a 58% para o aparecimento do Câncer de Próstata (Lichtenstein P et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer: analysis of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. N Engl J Med 2000;343:78)(Hjelmborg JB et al. The heritability of prostate cancer in the Nordic Twin Study of Cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2014;23:2303–10), havendo concordância fenotípica para o Câncer de Próstata, isto é, se um irmão tem o câncer, o outro também terá – em 75% dos casos –; superando até mesmo, a não menos falada, mas mais comentada, relação entre parentesco e câncer de mama nas mulheres (Verhage BA et al. Site specific familial aggregation of prostate cancer. Int J Cancer 2004;109:611–7).

 

Câncer de Próstata Familiar

Inicialmente, reconhecia-se que o risco de um paciente desenvolver Câncer de Próstata, se seu pai já tivesse tido o diagnóstico, era 2.5X maior.

Estudos mais recentes revelam que o risco é ainda maior; isto é, se o diagnóstico de Câncer de Próstata, do pai; foi feito antes dos 50 anos; a chance do seu filho também ter Câncer de Próstata é 4X maior, do que um homem sem estes antecedentes (Negri E et al. Family history of cancer and the risk of prostate cancer and benign prostatic hyperplasia. Int J Cancer 2005;114:648–52).

O Câncer de Próstata, assim como vários outros cânceres, têm sido amplamente estudado, para que sua determinação genética e possíveis correlações com outros tipos de cânceres sejam melhor entendidas. Embora alguns autores sugiram evidências de leve aumento na chance de câncer de cérebro, estômago, cólon e mamas com o Câncer de Próstata, as evidências são fracas e esta relação não pode ainda ser precisamente determinada (pois – Risco Relativo = 1.1)( Bas AJ et cols. Site-specific familial aggregation of prostate cancer Int J Cancer: 109, 611–617,2004).

 

A correlação familiar e a relação genética para o Câncer de Prostata, é ainda mais estreita entre irmãos; expondo a real necessidade de que, se um irmão for diagnosticado Câncer de Próstata; seu irmão, se beneficiará ainda mais da avaliação regular e eventual diagnóstico precoce (Hemminki K. Familial risk and familial survival in prostate cancer. World J Urol 2012;30:143).

 

Chance aumentada nos Filhos de pacientes que tiveram o Diagnóstico de Câncer de Próstata com a idade do Pai no momento do Diagnóstico de Câncer de Próstata

 

Idade do pai no momento do diagnóstico
< 53 anos 54 a 64 anos > 65 anos
Idade do filho no momento do diagnóstico
50-54 anos 1.05 vezes 0.84 vezes 0.61 vezes
55-59 anos 1.77 vezes 1.37 vezes 0.92 vezes
60-64 anos 5.2 vezes 2.9 vezes 1.6 vezes
65-69 anos 10.7 vezes 6.0 vezes 4.3 vezes
70-74 anos 18.9 vezes 9.8 vezes 7.68 vezes
75-79 anos 23.6 vezes 14.3 vezes 12.0 vezes
80-85 anos 40.0 vezes 25.1 vezes 13.7 vezes

Proc Nat Acad Sci 89: 3367,1992

 

Curiosamente, a relação entre Câncer de Próstata e genética é tão estreita, que não importa, para o indivíduo; se a herança genética veio do braço materno ou paterno, mostrando que a herança genética para o Câncer de Próstata obedece a uma lei Mendeliana autossômica dominante (Gronberg H et als. Segregation analysis of prostate cancer in Sweden: support for dominant inheritance. Am J Epidemiol 1997;146:552).

 

Chance de Diagnóstico de Câncer de Próstata no Filho a partir do fato de que o pai tem Câncer de Próstata

 

Idade do filho no momento do diagnóstico Chance do filho
Apenas o pai com Câncer de Próstata 1.9 X
Somente outro filho com Câncer de Próstata 3.0 X
Pai e outro filho com Câncer de Próstata 5.4 X

Proc Nat Acad Sci 89: 3367,1992

 

Genética do Câncer de Próstata

Estudos recentes que analisaram Cânceres de Próstata obtidos de pacientes gêmeos – monozigóticos (idênticos) ou dizigóticos (não-idênticos); revelam que as mutações nas células germinativas, contribuem em cerca de 42 a 58% para o desenvolvimento do câncer, revelando o forte fator hereditário e a estreita correlação genética (Mucci LA et cols. Familial Risk and Heritability of Cancer among Twins in Nordic Countries. JAMA 2016, 315, 68–76).

O risco relativo de desenvolver Câncer de Próstata será 2,5X maior, se houver na família outro homem parente em 1° grau com o câncer, e 5.3X maior; se houver 2 ou mais parentes homens com Câncer de Próstata (Albright FS et cols. Relative Risks for Lethal Prostate Cancer Based on Complete Family History of Prostate Cancer Death. Prostate 2017, 77, 41–48).

Apesar das evidências genéticas de que o Câncer de Próstata pode, e é transmitido geneticamente; parece não existir somente um gene responsável pela transmissão e determinação da doença, mas vários; caracterizando o polimorfismo genético; alguns dos quais, não relacionados ao cromossomo X – sò presente no sexo masculino.

O Câncer de Próstata, ao contrário da percepção comum, é um câncer com múltiplas áreas de tumor e com diferentes tipos de células.

Os diferentes clones de células, podem se desenvolver assincronicamente.

Contudo, as pesquisas apontam que apesar da heterogeneidade dos clones celulares dentro da próstata, as metástases originam-se de um mesmo e único grupamento de células, pois têm as mesmas alterações genéticas das células-mães no interior da glândula (Liu W, et al. Copy number analysis indicates monoclonal origin of lethal metastatic prostate cancer. Nat Me. 2009;15(5):559–565).

Assim vários estudos apontam que os cromossomos 2, 3, 5, 6, 8, 10, 11, 13, 15, 17, 19, 20 e 22, estariam relacionados à doença, interagem entre si; e como resultado final, desenvolvem o Câncer de Próstata, como demonstrou vários estudos que utilizaram SNP (Single Nucleotide Polymorphisms – probes genéticos).

Apesar das evidências de que alguns genes parecem ter um papel mais relevante do que outros no desenvolvimento do Câncer de Próstata; outros genes com penetrância genética menor, podem ter seu poder para transformar ma célula benigna em maligna multiplicado, ao se reforçarem mutuamente.

Estudos de análise genética integral dos cromossomos (GWAS) revelam que cerca de 170 SNP estariam relacionados ao Câncer de Próstata. Cerca de de 1% dos homens apresentam maior quantidade de SNP cancerígenos e portanto teriam 5X mais chance de desenvolver Câncer de Próstata, do que aqueles com menor carga genética de SNP (Eeles RA et als. Identification of 23 new prostate cancer susceptibility loci using the iCOGS custom genotyping array. Nat Genet 2013;45:385-91, 91e1-2).

Num estudo genético, feito em famílias em que muitos homens tiveram Câncer de Próstata; observou-se que 5 das 170 SNP (fragmentos alterados de proteínas) estavam presentes em 46% dos casos. Estas famílias tinham um risco de desenvolver Câncer de Próstata 9.4X maior, do que quando estavam ausentes.

Assim, as visitas médicas regulares ao urologista, a mensuração do PSA e o conhecimento da ocorrência de casos de Câncer de Próstata na família; auxiliam no diagnóstico precoce, nos indivíduos de alto risco (Zheng SL, Sun J, Wiklund F, et al. Cumulative association of five genetic variants with prostate cancer. N Engl J Med 2008;358:910-9).

Neste particular, o gene humano para o Câncer de Próstata (HPC1), mostrou forte valor preditivo para o aparecimento do Câncer de Próstata antes da idade de 65 anos, assim como para a agressividade biológica das células, com especial referência para o locus 1q24,25.

Igualmente de valor preditivo, a mutação G84E no gene HOXB13, mostrou grande correlação com o aparecimento do Câncer de Próstata antes dos 50 anos, revelando maior agressividade biológica (Ewing CM, et al. Germline mutations in HOXB13 and prostate-cancer risk. N Engl J Med 2012;366:141). Esta mutação com erro de 1 aminoácido, eleva em 33% o risco da ocorrência de Câncer de Próstata, comparado a 12% nos que não apresentam a mutação. Um estudo Europeu com 5.083 casos de Câncer de Próstata, revelou que os tumores não-familiares tinham uma chance 20X maior de ter esta mutação, do que nos casos sem câncer, demonstrando a importância da mutação para o aparecimento do câncer (Ewing CM et als. Germline mutations in HOXB13 and prostate-cancer risk. N Engl J Med 366(2):141-9,2012).

Ainda que 47 SNP estejam comercialmente disponíveis; e portanto, passíveis de serem utilizados para a prática clínica, um estudo com 11.000 casos de Cânceres de Próstata acompanhados por 8 anos, falhou em prever a chance de óbito por câncer nestes casos (Shui IM et al. Prostate cancer (PCa) risk variants and risk of fatal PCa in the National Cancer Institute Breast and Prostate Cancer Cohort Consortium. Eur Urol 2014;65:1069). Assim, embora se saiba que o Câncer de Próstata seja o resultado final de uma alteração genética, a genotipagem não foi superior aos parâmetros usados até o presente momento (idade, histórico familiar de Câncer de Próstata, raça, sintomas urinários, PSA total, PSA livre e toque retal) para se determinar a chance de cura ou morte pela doença (Nam RK et al. Utility of incorporating genetic variants for the early detection of prostate cancer. Clin Cancer Res 2009;15:1787–93).

Embora se reconheça que o Câncer de Próstata seja determinado pela presença de alguns genes, não é um gene específico que determina a ocorrência do câncr, mas ocorrência combinada e a interação entre eles, que determina o aparecimento e a gravidade de cada caso; fazendo valer a observação de que o Câncer de Próstata é mesmo uma doença genética polimórfica; onde, quanto mais alterações houver, maior será a chance de se desenvolver a doença, e maior será sua agressividade.

 

Câncer de Próstata em Gêmeos Idênticos – Evidências de acompanhamentos clínicos por longos períodos

O entendimento e as relações genéticas do Câncer de Próstata dentro de uma família abrem importante e significativa oportunidade de cura para seus membros.

Ao se diagnosticar o Câncer de Próstata num indivíduo, pode-se antecipar e se otimizar a oportunidade de se fazer diagnóstico num outro membro da família; pois claramente se verificou que indivíduos co-sanguíneos apresentam risco aumentado de também desenvolverem o câncer, se comparados a pessoas sem relação familiar-genética com o indivíduo já diagnosticado.

O aparecimento do mesmo tipo de câncer entre irmãos gêmeos idênticos, não é dado exclusivamente por fatores genéticos.

Os fatores genéticos são os fatores não-modificáveis, que são aqueles que o indivíduo não pode interferir.

Há também os fatores modificáveis. Aqueles em que o indivíduo pode interferir, tais como mudanças nos hábitos; como por exemplo tipo de alimentos ou participar de atividades físicas (Lorelei AM et cols.  Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries . JAMA. 315(1): 68–76, 2016).

Uma das formas de melhor compreender o risco genético, é através da observação e avaliação de gêmeos idênticos, que possuem a mesma carga genética. Como são semelhantes, eles funcionam como espelhos e tendo os mesmo genes, pode-se entender como os fatores ambientais e alimentares contribuem para o desenvolvimento do Câncer de Próstata.

O estudo de pares de gêmeos masculinos, em que pelo menos um dos indivíduos teve o diagnóstico de Câncer de Próstata, é extremamente complicado e trabalhoso; pois exige o acompanhamento dos pacientes envolvidos por longos períodos, dadas as características lentas do tumor de próstata e sua ocorrência após os 50 anos.

Dedicados epidemiologistas reuniram na Escandinávia, ao longo de décadas, vários pares de pessoas do sexo masculino (gêmeos), que foram acompanhados e estudados por de 32 anos em média – entre 1943 e 2010.

Descobriu-se que, quando um irmão gêmeo idêntico apresentava um câncer – qualquer tipo de câncer – o risco cumulativo para seu gêmeo idêntico estaria aumentado em apenas 14% (Hjelmborg JB et cols. The heritability of prostate cancer in the Nordic Twin Study of cancer. Cancer epidemiol Biomarkers Prev 23:2303, 2014). No entanto, no caso particular do Câncer de Próstata, os gêmeos idênticos apresentavam uma chance aumentada, por contribuição hereditária de 54%; enquanto que para o câncer de cólon era de 32%; e de 27% para câncer de mama, demonstrando que o componente hereditário genético do Câncer de Próstata é maior do que se estimava anteriormente.

A mensagem final é que, ao se diagnosticar Câncer de Próstata em um paciente com irmãos, deve-se reforçar a necessidade de que os outros irmãos, também façam exames que possibilitem a detecção precoce do câncer.

No estudo Escandinavo, a diferença do intervalo de tempo do diagnóstico entre irmãos, quando um dos gêmeos foi diagnosticado com Câncer de Próstata, foi de 3.7 anos, mas de 6.5 anos, quando os irmãos não eram gêmeos idênticos (Lorelei A. Mucci et cols.  Familial Risk and Heritability of Cancer Among Twins in Nordic Countries . JAMA. 315(1): 68–76, 2016).

 

Fatores não-modificáveis para o aparecimento do Câncer de Próstata

Os fatores não-modificáveis – geneticamente transmitidos; não podem alterados pelo indivíduo, e podem contribuir para o aparecimento do Câncer de Próstata.

As pessoas de pele negra apresentam um risco aumentado para o Câncer de Próstata – cerca de 60% a mais; e uma mortalidade 150% maior, quando comparado a brancos (caucasianos).

Curiosamente, imigrantes tendem a ter a incidência do Câncer de Próstata dos locais para onde eles migraram, sugerindo que os hábitos adquiridos no novo país (Fatores modificáveis) podem influenciar a incidência de Câncer de Próstata já consolidada naquele lugar (Hemminki K et cols. Prostate cancer incidence and survival in immigrants to Sweden. World J Urol. 2013), reforçando a ideia de que o câncer surge a partir de determinação genética, mas também por força e interferência de elementos externos – sociais, estresse, alimentação, comportamento, atividade física, etc.

 

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