Foto DR. PAULO Rodrigues

DR.

PAULO
RODRIGUES

Foto DR. PAULO Rodrigues

DR.

PAULO
RODRIGUES

Doutor em urologia pela faculdade de medicina da USP.

Patologias

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Efeitos do Uso da Finasteride
Tratamento da Hiperplasia Benigna de Próstata e Calvície

por Dr Paulo Rodrigues

Alopécia, ou perda de cabelos, pode ser observado em cerca de 50% dos homens por volta dos 50 anos (Price VH. Treatment of hair loss. N Engl J Med. 1999;341(13):964-973.).

Apesar de não ser uma condição médica fatal, a perda de cabelos afeta psicologicamente alguns homens de maneira negativa.

As perdas de cabelo, geralmente iniciam-se com perdas na região temporal (vulgarmente chamadas “entradas”), para posteriormente se estenderem para a região frontal (vórtex).

Este fenômeno encontra direta relação com o aumento da DHT (Di-hidrotestosterona), que se forma a partir da conversão de Testosterona (T) para DHT, que promove a perda de folículos capilares sensíveis à androgênios (Bergfeld WF. Androgenetic alopecia: an autosomal dominant disorder. Am J Med. 1995;98(1A):95S-98S).

Duas drogas, frequentemente utilizadas para tratamento de problemas da próstata (Finasterida e Dutasterida) bloqueiam a enzima responsável pela conversão de Testosterona para Di-hidrotestosterona, revertendo assim a tendência genética e enzimática de cada indivíduo, em perderem cabelo com a idade.

                 

Introdução

A testosterona ao ultrapassar a membrana plasmática da célula, liga-se ao receptor androgênico no interior da célula e é convertida para Di-hidrotestosterona pela enzima 5–redutase.  A finasteride, uma droga lançada em meados da década de 90, inibe a enzima 5–redutase  impedindo, e por consequente diminuindo em até 96% o nível de Di-hidrotestosterona.

Há 2 tipos de enzimas 5–redutase:

  • O tipo I concentra-se na pele, glândulas sebáceas e folículo piloso;
  • O tipo II concentra-se na próstata vesícula seminal, epidídimo, folículo piloso e fígado; sendo responsável por 1/3 da produção de dihidrotestosterona (DHT).

Enquanto a finasteride inibe principalmente a enzima tipo I, a dutasteride inibe as formas I e II (Clark RV et cols, J Clin Endocrinol Metab 89: 2179,2004).

Enquanto estas drogas possam ser usadas para tratar o crescimento da próstata, sua ação secundária nos folículos pilosos, retardando seu envelhecimento e ativando alguns já atrofiados, conduzem ao crescimento de cabelos em áreas já carecas, servindo também para tratar a calvície.

                    

História

O desenvolvimento da finasteride iniciou-se com o estudo de casos de pseudo-hermafroditismo masculino incompleto na década de 70, onde alguns casos apresentavam genitália externa ambígua, cariótipo 46 XY e virilização na puberdade, embora tivessem barba muito escassa; e ausência de linha de entradas temporal do cabelo, além de mínimo desenvolvimento da próstata, ainda que com desenvolvimento peniano e ereções regulares, assim como libido masculino normal (Imperato-McGinley J et cols. Science 186: 1213 –1215, 1974).

Estes pacientes apresentavam deficiência na produção de 5–redutase minimizando portanto; a formação de Di-hidrotestosterona e aumentando a disponibilidade de testosterona no sangue.

A identificação destes pacientes possibilitou se concluir que a ausência da enzima 5–redutase, produzia este efeito. O desenvolvimento de uma droga (finasteride) que bloqueasse esta enzima seria capaz de reverter ou impedir o crescimento da próstata, e/ou estimular o crescimento de cabelo, dependendo da necessidade e desejo da situação.

                   

Papel da Testosterona na Ereção e o efeito da Finasteride

Embora o papel da testosterona na ereção não seja consensual, pois alguns pacientes com baixo nível de testosterona mantêm sua libido (desejo sexual) em níveis aceitáveis; a diminuição plasmática da testosterona está claramente ligada à perda do desejo de se manter uma vida sexual com regularidade.

Em casos de meninos castrados na adolescência, e portanto, com severa diminuição dos níveis de testosterona antes de começarem a vida adulta, tornam-se apáticos para a vida sexual e indiferentes à atividade a uma vida sexual considerada normal (eunucos; muito comuns e desejáveis nas cortes dos sultões, evitando assédio sexual às suas cocumbinas).

Adicionalmente, a testosterona promove uma maior produção de óxido nítrico (NO) nas terminações neuronais facilitando o relaxamento dos corpos cavernosos (Reilly CM et cols. J Androl 18: 110 –115, 1997), ao mesmo tempo em que mantêm a vitalidade das células musculares dos corpos cavernosos. A deficiência de testosterona diminui a vitalidade destes músculos e aumenta a deposição de colágeno no pênis, diminuindo sua elasticidade; e portanto sua qualidade erétil (Traish AM et cols. J Sex Med 3: 382 –404,2006)

Ainda que o papel da Testosterona e da Di-hidrotestosterona não estejam absolutamente estudadas, até 38% dos pacientes que tomam finasteride – bloqueadores da enzima 5–redutase; queixam-se de piora da libido ou da qualidade da ereção (Mondaini N et  cols J Sex Med 4: 1708 –1712, 2007)(Erdemir F et cols. J Sex Med 5:2917–2924, 2008).

Estudos com animais revelam que a utilização de finasteride promove acúmulo de colágeno no interior dos corpos cavernosos (Shen ZJ et cols BJU Int 86: 133, 2000). Embora em menor escala do que nos animais submetidos à castração, esta deposição de colágeno diminui consistentemente a elasticidade da árvore circulatória do pênis, diminuindo a retenção de sangue e portanto, a qualidade da ereção.

A deposição de colágeno (cicatriz inelástica) no interior dos corpos cavernosos, obedece uma relação da diminuição dos níveis de Testosterona ou Di-hidrotestosterona, impostos àqueles animais que foram castrados ou receberam finasteride como tratamento experimental.

                     

Finasteride e Ejaculação

Os efeitos da finasteride no volume ejaculatório não foram extensivamente estudados, mas se reconhece que muitos pacientes (8%) que utilizam o medicamento, queixam-se de alterações ejaculatórias, tais com dificuldade de orgasmo ou diminuição expressiva do volume da ejaculação. A interrupção do medicamento pode restaurar o padrão de ejaculação, mas este retorno pode levar de 3 meses a 12 meses (Carbone DJ et cols. Intern J Impot Res 15: 299, 2003).

              

Finasteride e Fertilidade e Espermatogêneses

Similarmente, homens que utilizam finasteride de maneira regular, mostram redução na contagem de espermatozóides (queda de em média 35%), com subsequente diminuição da motilidade dos espermatozoides (queda em média de 12%) (Amory JK et cols. J Clin Endocrinol Metab 92:1659, 2007).

                          

Tratamento da Hiperplasia Benigna da Próstata com Finasteride

Ainda que o crescimento benigno da próstata (HBP) seja multifatorial e não plenamente conhecido, reconhece-se que os andrógenos apresentam papel capital no seu desenvolvimento.

O primeiro tratamento da hiperplasia da próstata com finasteride (bloqueador tipo II da enzima 5–redutase) foi feito em 1993 (Sudduth SL et Koronkowski MJ. 13: 309 –325, 1993), tendo produzido uma redução de cerca de 20% no volume prostático após 6 meses do uso da droga; e de até 60% após 2 anos de tratamento – redução média de 19ª 28% (Gormley GJ et cols. N Engl J Med. 327: 1185 –1191,1992). Embora os efeitos colaterais registrados não aumentem com o uso crônico e regular da droga, eles podem alcançar até 45% dos pacientes, sendo a disfunção sexual o mais temido, quando comparado com o grupo placebo (15.8% vs. 6.3% – (Nickel JC et cols. CMAJ 155: 1251 –1259, 1996). Contra-argumentadores defendem que em outros estudos a incidência de disfunções sexuais no grupo tomando a droga, não foi diferente do grupo tomando placebo (pílulas falsas), e que o aumento nas queixas de impotência se deveu somente a uma evolução natural com a idade, que por si só já apresenta maior índice de disfunção sexual (Wessells H et cols. Urology 61: 579 –584, 2003).

                        

Tratamento da Hiperplasia Benigna da Próstata com Dutasteride

A Dutasteride representa a evolução dos bloqueadores da enzima 5–redutase, mas enquanto a Finasteride bloqueia a versão II (isoenzima II), a dutasteride bloqueia as versões I e II (isoenzimas I e II); portanto sendo potencialmente mais eficaz, no bloqueio enzimáticos dos fatores que determinam o crescimento prostático, ao diminuir mais marcantemente os níveis de Di-hidrotestosterona (Clark RV et cols. J Clin Endocrinol Metab 89: 2179 –2184, 2004).

Ao se verificar que a dutasteride bloquearia, não uma, mas as 2 isoenzimas envolvidas com o metabolismo da Di-hidrotestosterona, pensou-se que seu uso produziria maiores índices de impotência sexual, já que o bloqueio seria duplo.

Entretanto, num estudo randomizado com 4200 pacientes questionados sobre a vida sexual antes e 1 ano após o uso do medicamento, o índice de impotência sexual foi de 6,7% no grupo tomando medicamento e de 4% no grupo placebo (Marberger M et cols. J Clin Endocrinol Metab 91: 1323 –1328, 2009).

                     

Tratamento da Alopécia (CALVÍCIE) com Finasteride

A testosterona tem profundos efeitos sobre a pilificação humana, particularmente nos homens, onde durante a puberdade, o impulso androgênico promove as características e aquisições do pelo e cabelo.

A perda dos cabelos dos homens obedecem a padrões genéticos, obedecendo as tendências de perda de cabelo de seus familiares. Este efeito depende profundamente de altos níveis de Di-hidrotestosterona. O uso da finasteride, com bloqueio da enzima conversora 5–redutase, aumenta o nível de Di-hidrotestosterona aumentando a densidade dos folículos pilosos; e portanto o cabelo, ao mesmo tempo que diminui a tendência à calvície.

Embora estudos clínicos não demonstrem piora da função sexual com o uso de finasteride, (Finasteride Male Pattern Hair Loss Study Group, Long-term (5-year) Eur J Dermatol 12: 38 –49, 2002), reconhece-se que alguns pacientes apresentam impacto negativo sobre suas vidas sexuais, observando-se que até cerca de 30% dos homens queixam-se de piora da performance sexual.

No estudo PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) em que 17.000 homens utilizaram finasteride por cerca de 7 anos, observou-se que os próprios pacientes relataram piora do desejo, satisfação, performance sexual e frequência das relações sexuais durante o período de uso do medicamento (Moinpour CM et cols. J Natl Cancer Inst 99: 1025 –1035, 2007).

                           

Uso de Finasteride como Medicamento de Prevenção do Câncer de Próstata

Como o crescimento prostático é dependente de hormônio (embora não exclusivamente – há casos sem crescimento da glândula com hormônio em níveis normais) a supressão hormonal promove diminuição marcante do volume prostático.

Havendo uma grande expectativa de que descobrisse uma droga que diminuísse a incidência de câncer de próstata na população, utilizou-se este raciocínio para se empregar a finasteride como droga que diminuísse a proliferação celular, numa tentativa de conter o eventual aparecimento de células neoplásicas (cancerosas) ao longo dos anos.

Este estudo de prevenção do câncer de próstata chamou-se PCPT (Prostate Cancer Prevention Trial) e reuniu 18.882 homens com mais de 55 anos, sem nenhuma doença ou sintomas prostáticos, divididos para receberem ou não a finasteride, em dose diária por 7 anos.

Após 7 anos, observou-se que os pacientes que receberam finasteride diariamente, tiveram 24,8% menos câncer de próstata, quando comparados aos homens que não receberam a medicação. Entretanto, os homens que tomaram a medicação e foram diagnosticados com câncer, ao longo do período estudado (7 anos), revelaram cânceres mais agressivos. Isto é, dos casos diagnosticados com tumores no grupo que recebeu a medicação, 37% dos casos eram de cânceres agressivos (Gleason > 7), enquanto que no grupo que não recebeu a medicação, somente 22% apresentaram tumores altamente agressivos.

Posteriormente, 222 homens que receberam a medicação e 306 que não receberam, mas que tiveram o diagnóstico de câncer confirmado através de exame de biópsia de próstata e que posteriormente foram tratados com cirurgia (prostatectomia radical), a próstata pôde ser integralmente analisada. Olhada sobre esta perspectiva (análise da próstata inteira) e não somente pelo prisma da biópsia; verificou-se que a incidência de câncer de próstata agressivo foi igual em ambos os grupos (8,2% no grupo sem medicação e 6,0% no grupo que recebeu finasteride).

                          

Uso de Finasteride e Efeitos na medida do PSA

A alopécia androgênica tem sua raiz na falta de conversão da Testosterona em Di-hidrotestosternoa (DHT) – um potente andrógeno. Esta conversão de substâncias é feita pela enzima

 5–redutase.

A utilização de substâncias (Finasteride e Dutasteride) capazes de bloquearem a atividade da enzima promove diminuição da Di-hidotestosterona (DHT), consequentemente aumentando os níveis de Testosterona, que induz a calvície (perda de cabelos).

A dutasteride inibe a 5–redutase tipo I e II, enquanto a Finasteride inibe somente a isoenzima tipo II. Como a próstata é rica em 5–redutase tipo II, o bloqueio desta enzima, tem sido usado há algumas décadas com o intuito de diminuir o volume da próstata, para o tratamento de sintomas urinários.

Entretanto, esta ação não é isenta de efeitos colaterais, sendo um deles a diminuição indesejada dos níveis séricos de PSA, o que pode retardar ou dificultar a detecção de câncer na próstata.

Como a dose de finasteride e dutasteride, utilizadas para o tratamento de alopécia, são significativamente menores que as doses medicamentosas utilizadas para o tratamento dos sintomas do prostatismo, o estudo de Kang et cols. (Kang HW te cols. Change in prostate specific antigen concentration in men with prostate specific antigen less than 2.5 ng/ml taking low dose finasteride or dutasteride for male androgenetic alopecia.J Urol 198: 1340, 2017) revelou que homens utilizando este tipo de medicação apresentam diminuição  de 27.8% nos níveis de PSA, a despeito da droga utilizada.

Entretanto, homens com PSA < 0.5 ng/ml, não apresentaram diminuição significativa quando passaram a utilizar as drogas.

Um olhar mais crítico na dinâmica das alterações observadas no PSA com a utilização desta classe de drogas, revela que 79% dos casos, apresentaram diminuição maior (~ 40%), e que 20% dos homens estudados apresentam elevação, ou simplesmente não têm o nível de PSA alterado; o que é mais marcante para homens com PSA < 0.5 ng/ml.

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